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此文根据年1月28日胡学强教授在康缘药业的讲座基础上加工整理完成。

整理：徐步兵湖北

修订：江苏康缘药业心脑血管市场部

注：胡学强教授，医院神经病学科二级教授、一级主任医师、博士生导师、中国免疫学会神经免疫分会主任委员、中国医学会神经病学分会副主任委员、主编、副总编辑、广东省老年保健协会神经内科专业委员会主任委员、广东省药学会神经精神药物专业委员会主任委员、广东省中西医结合学会脑心同治专业委员会主任委员、广东省医学会神经病学分会前主任委员、广东省政协第八、九、十、十一届常务委员。

要点分析：尤赛金（银杏二萜内酯葡胺注射液）化学单体分子式明确，有效成分99%以上，明显高于国家制定的化学药标准（＞95%），因新药审批体制的历史形成的原因，尤赛金实际上是一个披着中药文号外衣的天然化学药，创新药物的标准性产品。

1.中国脑卒中患者80%为缺血性脑血管疾病，脑卒中死亡率约40%，致残率高达80%。随着中国老年化高峰到来，脑卒中患病人群显著增加，脑卒中疾病危害不容忽视。

2.机体在病理状态下（脑卒中、心梗等），体内的PAF、MAPK系统被异常激活增加，异常激活的PAF、MAPK系统参与加重一系列的病理生理反应，加速细胞凋亡、坏死、组织功能的丧失，尤其发病后在3-6小时内会激活沉默状态的PAF，PAF会与人体中多种细胞（神经细胞、血小板、内皮细胞、巨噬细胞）上存在的受体结合，促使血小板聚集及其级联反应、神经细胞损伤、炎症及水肿。因此，发病后6小时内是治疗脑卒中的“黄金时间窗”。

3.解决血小板聚集主要有三个途径：ADP（主要抑制药物为氯吡格雷）、TAX2（主要抑制药物为阿司匹林）和PAF；而阿司匹林+氯吡格雷临床大量使用后，会干扰正常细胞血小板聚集，增加患者出血风险，且这两种药物为单靶点治疗，并不能有效抵抗及抑制因PAF引起的多重级联反应而导致的各种病变及细胞死亡。

4.尤赛金（银杏二萜内酯葡胺注射液）特异性PAF拮抗剂（唯一、排他性)：能在最短的时间内特异性拮抗PAF，有效抑制血小板聚集，并选择性调控MAPK系统（银杏二萜内酯实际上是“假性”受体，与PAF结合后，使得PAF不再参与疾病发病，从而起到多靶点治疗、保护和修复神经系统的作用）。临床早期使用早期获益，改善神经功能缺损、促进神经修复，错过“黄金时间窗”后，仍可以非常明显促进神经细胞的修复。

5.尤赛金可以预防脑卒中，改善脑部血液循环，兼具神经保护作用。

6.尤赛金在脑卒中治疗上是阿司匹林、氯吡格雷叠加使用的一个非常重要的伙伴：中华医学会神经病学副主委，中国卒中学会副会长、医院副院长王拥军教授牵头的几万例阿司匹林+氯吡格雷双抗试验结论显示：应用阿司匹林及氯吡格雷联合治疗在降低卒中复发风险方面优于阿司匹林单药治疗，且不增加严重出血风险。阿司匹林/氯吡格雷双联治疗组最初90天内任何卒中的相对风险比阿司匹林单药治疗组低32%[风险比(HR)=0.68；P＜0.]（已发表在新英格兰杂志）。如果在脑卒中病人的急性期治疗上使用尤赛金（银杏二萜内酯葡胺注射液），预试验显示可以降低脑梗死的再发率。在脑血管血小板活化时，尤赛金是阿司匹林、氯吡格雷叠加使用的一个非常重要的伙伴，急性期联合使用会起到其他药物不能起到的作用。

注：

一级预防：亦称为病因预防，是在疾病（或伤害）尚未发生时针对病因或危险因素采取措施，降低有害暴露的水平，增强个体对抗有害暴露的能力预防疾病（或伤害）的发生或至少推迟疾病的发生。第一级预防应该是消灭或消除疾病（或伤害）的根本措施。

二级预防：又称为临床前期预防（或症候前期），即在疾病的临床前期作好早期发现、早期诊断、早期治疗的三早预防措施。这一级的预防是通过早期发现，早期诊断而进行适当的治疗，来防止疾病临床前期或临床初期的变化，能使疾病在早期就被发现和治疗，避免或减少并发症，后遗症和残疾的发生，或缩短致残的时间。这一级预防主要采取病例早期发现，开展疾病筛检，或进行某些特殊体检等方法。

一、缺血性脑卒中多模式治疗必要性

中国卒中发病率是全世界最高的国家之一：年，中国卒中发病率＞.3/10万。根据统计，其中缺血性脑血管病占70%以上，出血性占20-30%左右。

中国的溶栓率低：第34届国际脑卒中大会公布的调查结果显示，中国的溶栓率最低，仅小于1.3%，而发达国家则为10-20%。脑卒中发生后，及时溶栓很关键，时间就是大脑。而溶栓时间窗为发病后4.5小时内或6小时内，该时间段是脑卒中治疗的“黄金时间窗”

中国急性缺血性脑卒中诊治指南推荐：抗血小板+神经保护治疗仍然是当前临床主要使用复合治疗策略。

具体步骤：诊断、评价和一般处理（0小时）→溶栓治疗（＜4.5或6小时）→抗血小板、神经保护和其它对症治疗（6小时和2周）→抗血小板、神经保护和防止并发症（＞2周）。

当前药物临床存在局限性。

1)抗血小板治疗：

传统抗血小板药物不适用所有脑卒中患者。

部分病人有阿司匹林抵抗(20%)和氯吡格雷抵抗（4.2-31%）

急性期患者口服给药临床使用不方便。

阻断血小板的级联反应微弱，尚未有证据能改善远期神经功能指标。

2)神经保护剂的治疗：

中国急性脑卒中诊治指南推荐意见：神经保护剂的疗效和安全性尚需开展更多高质量临床试验进一步证实（Ⅰ级推荐，B级证据）

基础实验研究显示，传统神经保护剂的治疗有效减轻缺血性损伤，但多数临床试验却得出令人失望的结果。

3)为什么目前为止临床上针对脑卒中急性期错过溶栓患者治疗策略未能获得满意效果？——脑卒中是一个复杂的疾病

a)空间上，细胞反应网络的复杂性。

b)在时间上，有害与有益反应的复杂性。

c)基于病理的复杂性（神经病变的复杂性）、治疗的迫切性（黄金时间窗）、神经修复的艰巨性、神经再生的困难性，而要想达到治疗的有效性。

5.脑卒中多模式（靶点）治疗是未来的主要途径：

即年stroke杂志发表文章所述：基于急性缺血性卒中相关的复杂病理生理学级联，针对一系列关键机制的多模式治疗将是未来提高治疗的主要途径。

6.PAF在缺血性脑卒中多模式治疗的必要性

二、血小板活化因子（PAF）在缺血性卒中危害

什么是血小板活化因子（PAF）？

年，法国免疫学者JacquesBenveniste发现人体的一种炎症介质，能强烈激活血小板、促进血小板聚集，命名为PAF（简称：帕夫）

血小板活化因子（PAF）具有广泛的病理生理效应，因为：

a.来源广泛，多种细胞受到一定刺激情况下，都可以合成PAF并能够随血液扩散至全身；

b.PAF受体分布广泛，多种细胞表面都有PAF受体；

c.胞内参与PAF受体信号转导的二级信号分子种类多，在细胞内能引起不同的生理生化变化；

PAF在脑卒中血栓形成及缺血再灌注损伤的过程中起重要作用

上图所示：发病后3-6小时内，人体在病理状态下（缺血缺氧、钙离子内流、凝血酶增加、内毒素、各种细胞因子等）,立即激活平时沉默的PAF,而PAF与人体广泛存在的受体结合，迅速促进血小板聚集和细胞因子释放，并随血液扩散至全身从而产生级联反应，参与多种疾病发病，而导致血栓形成、神经元损伤、急性炎症、哮喘、器官移植排斥反应等等。

抗血小板新途径-PAF拮抗

从上图可以看出，血小板活化聚集主要有三个途径：TXA2（主要药物为阿司匹林）、ADP（主要药物为氯吡格雷）、PAF（银杏二萜内酯）。

Nature杂志研究报道：PAF为目前发现最强的血小板聚集剂

a.相同浓度,PAF作用强于其他两个路径；

b.不依赖ADP、TAX2的第三条血小板聚集途径；

c.阿司匹林和氯吡格雷对PAF途径几乎无抑制。

1)PAF参与血小板功能异常

2)PAF参与卒中级联反应多个环节

3)PAF介导的神经元毒性

4)无论是动物实验、临床试验证明：脑缺血时PAF显著升高

5)缺血早期对PAF控制尤为关键

无论是轻型、中型和重型卒中12小时内PAF水平均显著升高（P＜0.05），第3天达高峰，病情越重，PAF含量越多。

三、天然PAF拮抗剂-银杏二萜内酯

1.银杏治疗脑卒中的关键成分银杏内酯，而银杏二萜内酯组成、含量是银杏制剂关键效应成分

年德国和法国合作研究EGB---含银杏总内酯6%

年美国药典USP---含银杏总内酯12%，修改EGB标准，银杏总内酯从6%提高到12%

版中国药典---含银杏总内酯6%，明确银杏总内酯含量控制6%以上

年康缘银杏二萜内酯葡胺注射液---含银杏二萜内酯＞99%，其中银杏内酯A、B、K为银杏中活性最强的PAF活性，明确含量控制98%以上。

2.天然特异性（唯一、排他性）PAF拮抗剂---银杏二萜内酯

年：柳叶刀报道银杏二萜内酯具有明确抗PAF作用

年-至今：PAF研究以银杏二萜内酯作为标准PAF拮抗剂

年：银杏二萜内酯葡胺注射液-高纯、强效、天然PAF拮抗剂填补了临床上缺乏PAF拮抗剂的空白

银杏内酯A、B、K为银杏内酯中活性最强的PAF拮抗活性成分

3.银杏二萜内酯对于脑卒中多模式治疗机制

a)银杏二萜内酯显著抑制PAF引起的血小板聚集

b)银杏二萜内酯对缺血-再灌炎性分子的抑制作用显著

c)银杏二萜内酯神经保护的分子机制，银杏二萜内酯（GB）可降低大脑缺血区水肿程度，减轻血脑屏障损伤，显著改善神经功能缺损

d)银杏二萜内酯显著增强神经元细胞活性，提高神经细胞存活率

e)银杏二萜内酯（GB）通过上调BDNF（脑源性神经生长因子），促进神经细胞分化、增殖，修复受损神经细胞，保护脑神经

4.银杏二萜内酯在多模式（多靶点）治疗中的作用

四、临床代表药物----尤赛金（银杏二萜内酯葡胺注射液）

1.效应组分明确，可广泛用于缺血性心脑血管疾病及周围血液循环障碍疾病

2.尤赛金-纯度高、机制明确优于传统银杏制剂

3.尤赛金-特异性PAF拮抗剂（唯一、排他性）

4.尤赛金-唯一非消化道给药抗血小板针剂

5.尤赛金--临床早期应用

缺血性脑卒中临床早期应用：阻断PAF途径所致细胞损伤、炎症损伤，起到细胞保护和神经保护，尤其错过溶栓的病人可以使用，改进神经功能缺损，促进修复。

6.尤赛金--临床应用广泛

主要用于缺血性心脑血管疾病及周围血液循环障碍疾病

1）缺血性脑卒中

2）耳部之血流及神经障碍：如耳鸣、眩晕和突聋

3）眼部之血流及神经障碍：如糖尿病视网膜病变和老年黄斑部退化

4）末稍循环障碍：如周边动脉阻塞症

5）缺血性心脏疾病：冠状动脉供血不足、心绞痛、心肌梗塞

6）其他炎症性疾病

7.尤赛金临床应用安全有效吗？

银杏二萜内酯葡胺注射液是由中国药科大学和江苏康缘药业股份有限公司共同研制，于年经国家食品药品监督管理局批准上市，国药准字Z0024.

目前已完成“安全性研究”、“皮肤过敏性试验研究”、“药物经济性研究”、“药物相互作用（体内、体外）研究”，正在开展“用于急性缺血性脑卒中安全性及有效性的临床研究”。

尤赛金制剂工艺首个解决银杏类制剂以水为溶媒的技术难题，避免了银杏类制剂用乙醇、甘油为助溶剂的临床应用中的弊端。

安全性药理实验：国家GLP实验室完成一般药理、急毒、长毒、生殖毒性、致畸致突变等实验结果表明，本品安全可靠。

Ⅱ、Ⅲ期临床研究（例）：仅个别病例头痛头晕，减慢滴速可减轻，未经处理可自行缓解。

例大样本临床研究显示：不良反应少，临床用药安全。

结论：银杏二萜内酯葡胺注射液安全性研究中，发生的不良反应均为前期已知不良反应或中药注射剂常见不良反应，整体不良反应发生率较低且风险可控。

8.患者使用尤赛金性价比高吗？经济吗？

通过样本量总计例与银杏叶提取物注射液（金纳多）每组个例的临床对照试验，采用前瞻性研究设计，并通过成本-效果和成本-效用分析，说明与银杏叶提取物（金纳多）相比，银杏二萜内酯葡胺注射液用于缺血性脑卒中恢复期（痰瘀阻络症）具有明显及良好的经济性。